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一文汇总 MSI-H结直肠癌免疫治疗临床进展498888开马
发布日期:2019-10-30 07:13   来源:未知   阅读:

  转移性结直肠癌(mCRC)有多种治疗方法,但疗效较不理想。近些年来,免疫治疗取得了较大进展,免疫检查点抑制剂发挥了主导作用。免疫治疗在一些领域的结果限制了其广泛使用,而微卫星高度不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)对免疫检查点抑制剂敏感,这为晚期患者提供了新的治疗选择。本文回顾了目前PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合治疗在CRC中的临床试验,讨论了PD-1/PD-L1抑制剂目前和未来存在的挑战。

  结直肠癌(CRC)是世界范围内男性的第三常见癌症,女性的第二常见癌症,55%的病例发生在较发达地区,预计约一半的CRC患者在随访时会有肝转移。

  大多数CRC患者对免疫治疗不敏感,可能的原因包括T细胞浸润缺乏、1型T辅助细胞减少等。研究者已尝试了很多分型以测试不同治疗的敏感性,比共识分子亚型CMS1-4。

  DNA错配修复(MMR)功能出现异常时,微卫星出现的复制错误得不到纠正并不断累积,使微卫星序列长度或碱基组成发生改变,称为微卫星不稳定性 (MSI),MSI可分为三类:微卫星高度不稳定(MSI-H)、微卫星低度不稳定性(MSI-L)和微卫星稳定(MSS)。MSI-Hz在不同癌种中的发生率存在较大差异,在子宫内膜癌、胃癌和结直肠癌中发生率较高。

  MSI是II期结直肠癌患者的预后因子,还可作为晚期实体瘤免疫治疗疗效的预测因子。目前,NCCN指南、CSCO指南中都推荐所有结直肠癌患者应进行MSI检测。MSI检测对结直肠癌患者具有重要意义。目前,针对MSI结直肠癌目前已开展了多项研究,本文总结了免疫检查点抑制剂在MSI-H或MSI-L或MSS结直肠癌中开展的相关研究进展。

  首个在微卫星不稳定CRC中发现疗效的药物是帕博利珠单抗,这项研究检测了帕博利珠单抗(10mg/kg)在三组患者中的活性,分别是MSI-H/dMMR转移性结直肠癌、pMMR转移性结直肠癌和dMMR非结直肠癌患者,20周时,MSI-H/dMMR mCRC患者的总缓解率为40%(4/10),PFS率为78%,而pMMR mCRC患者的客观缓解率(ORR)为0%,PFS率仅11%。此后,2017年5月,帕博利珠单抗成为首个获FDA批准用于微卫星高度不稳定性的“不分瘤种”的免疫药物。

  随后的KEYNOTE-028研究中,评估了帕博利珠单抗在PD-L1阳性晚期实体瘤中的疗效。在CRC队列中的结果已发表,主要终点是安全性和总缓解率,结果再次验证了帕博利珠单抗仅在1例MSI-H患者中有较好的活性。

  KEYNOTE-164研究评估了帕博利珠单抗在经治MSI-H mCRC患者中的疗效,研究纳入63例患者,最新结果显示,ORR为32%,中位PFS为4.1个月,中位OS未达到,1年PFS率为41%,1年OS率为76%,结果显示,帕博利珠单抗在经治MSI-H CRC患者中有持久的抗肿瘤活性。目前,研究结果有待在更大型研究中进一步验证。

  纳武利尤单抗在I期研究中仅发现1例(共14例mCRC)患者产生了持久的完全缓解,同样,在296例患者的II期研究中发现其在mCRC患者中疗效不佳,仅1例缓解的患者存在MSI-H/dMMR。II期CheckMate 142研究为纳武利尤单抗在dMMR mCRC患者中的应用提供了更多证据,研究纳入74例dMMR CRC患者,23例应答者中有8例患者产生持久的缓解(12个月以上),1年PFS率和OS率分别为50%和73%,生活质量也显著改善。

  大部分(约95%)mCRC患者并不存在MSI-H/dMMR,基于之前免疫治疗在未经筛选患者中的较差疗效,很多联合治疗(局部治疗、化疗、靶向治疗)正在进行中(表1),更大规模在筛选或非筛选人群中的研究也正在进行(表2、3)。

  CheckMate 142的一个研究队列中,丰田考斯特顶配11座 VIP奢华私人订制款700488香,评估了纳武利尤单抗+伊匹木单抗用于先前至少接受2种治疗的MSI-H/dMMR患者的疗效,结果显示,该联合治疗的ORR为55%,12个周疾病控制率为80%,1年PFS率和OS率分别为71%和85%。而该联合治疗在一线治疗中也显示低毒性和疗效,ORR达60%,疾病控制率达84%,7%的患者获得完全缓解。

  帕博利珠单抗+化疗也正在临床研究中。一项II期研究评估了帕博利珠单抗+Azacytidine用于经治mCRC患者的疗效,该联合治疗在MSS患者中显示出一定的抗肿瘤活性。

  另一项II期研究评估了帕博利珠单抗+mFOLFOX6用于初治或不可切除患者的疗效,值得注意的是,1例dMMR患者在治疗2个月后切除并显示完全病理缓解。498888开马

  此外,阿特珠单抗+FOLFOX+贝伐珠单抗用于CRC临床研究正在进行中,初步结果显示出增强的抗肿瘤活性。662772.com琶洲20多个“天眼”全天候查违章

  IMblaze370研究探索了阿特珠联合cobimetinib用于MSS/MSI-L患者的疗效,近期结果显示该研究未达到主要终点。

  很多患者可能对免疫检查点抑制剂产生了原发或继发性耐药,耐药性研究和包括PD-1/PD-L1、CTLA-4、LAG-3、OX-40、TIM-3等在内的免疫联合治疗是未来研究的重点和热点,化疗和放射治疗能增加免疫疗效的研究也正在探索。

  在过去20年中,结直肠癌患者的预后已得到较大改善,其中全身疗法和免疫治疗发挥了主导作用,免疫检查点抑制剂在MSI-H/MSI患者中显出了疗效,但在mCRC患者中仅占5%,将免疫治疗的应用扩大到MSS人群毫无疑问是下一个但是充满挑战的一步。

  2. 结直肠癌及其他相关实体瘤微卫星不稳定性检测中国专家共识[J]. 实用肿瘤杂志, 2019, 34(5):381-389.